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奥希替尼耐药怎么办?

来源: 2022-12-03 17:15:49

奥希替尼肺癌治疗的利器,其耐药机制复杂,针对不同类型的耐药机制可以有不同的耐药处理方案。2Si帝国网站管理系统

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奥希替尼耐药机制。doi:10.1016/j.lungcan.2020.07.014.2Si帝国网站管理系统

1、C797S突变

奥希替尼通过797密码子上半胱氨酸共价结合EGFR,从而降低T790M突变增加的EGFR与ATP的亲和力。797密码子上的半胱氨酸如果突变为丝氨酸,就会抑制奥希替尼结合EGFR,进而抑制TKI活性。2Si帝国网站管理系统

当C797S出现反式突变时,尽管细胞对奥希替尼耐药,但细胞对吉非替尼阿法替尼等EGFR-TKI依然敏感,因此可以采用一、三代TKI序贯疗法,如奥希替尼+易瑞沙或特罗凯序贯治疗。2Si帝国网站管理系统

2、T790M突变消减

奥希替尼耐药患者中的T790M突变量比奥希替尼使用前减少,部分甚至会完全消失。T790M消减会导致奥希替尼耐药的发生,但吉非替尼阿法替尼依然敏感。对这部分患者,可继续使用第一代EGFR-TKI来克服奥希替尼耐药。2Si帝国网站管理系统

3、EGFR扩增

部分肺癌患者在奥希替尼治疗后会出现EGFR扩增,甚至高达4~5倍的扩增量。这时可以尝试使用阿法替尼联合西妥昔单抗治疗。2Si帝国网站管理系统

4、EGFR其他突变

L7I8Q突变也会影响奥希替尼与EGFR不可逆结合,有L718Q突变且T790M突变消失的细胞对吉非替尼、阿法替尼等喹唑啉类TKI敏感。2Si帝国网站管理系统

G796D、G796S也是导致奥希替尼耐药的突变类型。研究表明G796D、G796S侧链可与奥希替尼产生碰撞,导致空间和能量的排斥,抑制奥希替尼和EGFR共价结合。除此之外, L792突变也会干扰奥希替尼与EGFR结合而导致耐药。2Si帝国网站管理系统

对这些少见的EGFR突变,可采用新型EGFR-TKI克服耐药。联合西妥昔单抗可以抑制EGFR二聚体形成,对克服耐药也有帮助。2Si帝国网站管理系统

5、HER2扩增

HER2受体可以活化形成二聚体,影响活化的EGFR下游通路,控制细胞的生长转移。HER2扩增会导致奥希替尼耐药发生。2Si帝国网站管理系统

在HER2扩增患者中,T-DM1在以HER2为主要分子改变的肺癌患者中显示出治疗效果。阿法替尼也在一名患有HER2外显子跳跃突变的患者中显示出活性。在治疗中,奥希替尼联合HER2抑制剂能够有效克服HER2突变或过表达患者的耐药。2Si帝国网站管理系统

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6、HER3介导的耐药性

以新型HER3靶向抗体药物偶联物U3-1402靶向HER3可能可以克服耐药,该研究在晚期EGFR阳性非小细胞肺癌患者中进行,他们在第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展或奥希替尼治疗后进展。在ASCO 2019上公布的初步结果显示其可作为潜在的治疗药物。2Si帝国网站管理系统

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二线奥希替尼耐药的机制。doi:10.1016/j.lungcan.2020.07.014.2Si帝国网站管理系统

7、MET扩增

奥希替尼治疗后可能会出现MET扩增的现象。MET抑制剂可以延迟奥希替尼耐药,EGFR抑制剂联合MET抑制剂可以克服EGFR-TKI获得性耐药问题,并延长患者寿命。2Si帝国网站管理系统

除了小分子外,药物-抗体偶联物和双特异性抗体也可能具有耐药治疗价值。JNJ-372是一种EGFR-cMET双特异性抗体,目前在EGFR阳性患者中进行研究,结果显示JNJ-372具有潜在的治疗价值。2Si帝国网站管理系统

另一个非随机的II期研究药物ABBV-399是一种抗体药物偶联物,该药物在MET扩增患者中的应用正在研究中。2Si帝国网站管理系统

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8、RAS-MAPK活化

RAS基因突变引起肿瘤细胞不可控的生长繁殖。80%的K-RAS突变发生在12密码子,曾有报道奥希替尼耐药患者再活检出现了KRAS G12S突变。2Si帝国网站管理系统

BRAF是EGFR/RAS/RAF信号通路的组成部分,BRAF突变会促进肿瘤细胞增殖,从而导致耐药。HER2抑制剂拉达非尼联合MEK抑制剂可有效延长这些患者的生存时间。2Si帝国网站管理系统

另外,MEK抑制剂司美替尼或曲美替尼联合新型EGFR-TKI被证实可以克服或延缓奥希替尼耐药。对有RAS-MAPK活化的患者,EGFR-TKI联合MEK抑制剂是目前可靠的方法。2Si帝国网站管理系统

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9、PTEN缺失

使用奥希替尼后出现PTEN缺失,可能是导致后期奥希替尼耐药的原因。PTEN是抑癌基因,负向调节PI3K/Akt/mTOR通路,对EGFR突变患者来说,抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路是一种有效的手段。2Si帝国网站管理系统

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10、PIK3CA活化突变

PIK3CA影响PI3K/Akt/mTOR信号通路,PIK3CA和EGFR共同突变的患者生存期较短,提示PIK3CA和EGFR对下游信号通路有协同活化作用,有PIK3CA突变的患者预后较差。新型PI3K抑制剂益康唑或许可以单独或联合应用于肺癌患者的治疗。2Si帝国网站管理系统

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11、BIM基因突变

在EGFR-TKI耐药细胞中,使用MEK抑制剂可增加BIM表达,恢复TKI敏感性。奥希替尼耐药的细胞株使用MEK抑制剂联合奥希替尼后,BIM水平上调且Mcl-1水平下调。因此奥希替尼联合MEK抑制剂可以应用于奥希替尼耐药的治疗。2Si帝国网站管理系统

12、FGF和JAK通路活化

FGF结合FGFR1-4,使受体二聚化,启动下游信号传导。EGFR-TKI联合FGFR抑制剂是对抗FGF-FGFR通路可行的方法,如奥希替尼联合德立替尼。2Si帝国网站管理系统

JAK-STAT通路突变促进细胞的增殖,激活JAK-STAT通路会导致奥希替尼耐药。JAK突变对JAK抑制剂和PDL-1抑制剂均敏感,JAK抑制剂鲁索替尼联合EGFR-TKI或抗PD-1免疫治疗可以减少EGFR耐药细胞的生长。2Si帝国网站管理系统

13、小细胞肺癌转化

曾报道,奥希替尼耐药患者活检肿瘤组织变为小细胞肺癌,且有CD56阳性。1例肺癌患者使用奥希替尼后出现神经内分泌形态学变化和CD56、嗜铬粒蛋白和突触泡蛋白的表达,而这些在奥希替尼治疗前并没有出现。此时可以选择阿特珠单抗联合EP方案治疗。2Si帝国网站管理系统

14、上皮细胞-间充质转化

上皮细胞-间充质转化可作为第三代EGFR-TKI耐药机制。钙黏着蛋白E的缺失可以激活EGFR-MEK/ERK/ZEB1/MMP2,从而促进肺癌细胞的侵袭。EGFR-TKI联合相关分子靶向抑制剂可以对抗上皮细胞-间充质转化引起的获得性耐药。2Si帝国网站管理系统

15、VEGF抑制剂与EGFR-TKI的组合

实验表明VEGF和EGFR受体阻断剂的组合可抑制肿瘤生长。最近一项评估厄洛替尼联合雷莫芦单抗的实验提示,与厄洛替尼单药治疗相比,联合治疗的PFS显著延长。2Si帝国网站管理系统

一项奥希替尼联合雷莫芦单抗的随机II期试验和一项评估奥希替尼联合贝伐单抗疗效的III期试验正在进行中。然而,目前尚未在奥希替尼耐药的情况下严格研究VEGF抑制剂的效果。相关结果有待进一步证实。2Si帝国网站管理系统

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16、免疫治疗在奥希替尼耐药中的应用

免疫检查点抑制剂在EGFR突变的患者中的总体ORR较低。但EGFR外显子21突变的患者比外显子19缺失的患者受益更多。在对124名EGFR突变阳性患者进行的一项亚组分析中,将阿特珠单抗单独用于化疗中并无获益,但与贝伐单抗联合使用可改善PFS2Si帝国网站管理系统

另一项评估奥希替尼联合PD-L1抑制剂得瓦鲁单抗的临床试验因严重不良事件而提前终止,说明联用检查点抑制剂和EGFR-TKI时需要谨慎。2Si帝国网站管理系统

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参考文献2Si帝国网站管理系统

1、Hannah L Tumbrink, et al. The nexttier of EGFR resistance mutations in lung cancer. Oncogene. 2021;40(1):1-11.doi: 10.1038/s41388-020-01510-w.2Si帝国网站管理系统

2、Sabine Schmid, etal. Mechanisms of osimertinib resistance and emerging treatment options.Lung Cancer. 2020; 147:123-129. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.07.014.2Si帝国网站管理系统